Após a expulsão dos franceses do Rio de Janeiro, começaram a ser concedidas no Recôncavo da Baía de Guanabara, sesmarias a homens de confiança das autoridades coloniais. O povoamento em breve faria germinar aglomerações que evoluiriam para vilas.
Um desses povoados nasceu em terras da primitiva sesmaria de Miguel de Moura, Escrivão da Fazenda Real, de 1567, a qual foi posteriormente doada, em 1571, aos Jesuítas.

Na verdade, a posse, demarcação e confirmação das terras do Macacu não se deu de forma tão pacífica quanto possa à primeira vista parecer. Desde sua doação a Miguel Moura, a definitiva ocupação só se concretizou após o término de uma luta que durou anos contra os indígenas daquela região.

Os padres Jesuítas venderam uma parte das terras a Manoel Fernandes Ozouro que, em 1612, construiu uma capela, sob a invocação de Santo Antônio, entre os rios Macacu e Cacerebu. Em 1647 confirmava-se a criação da freguesia de Santo Antônio de Casarabu (ou caserebu), e ao redor dela novos habitantes se aglomeraram.

Em 5 de agosto de 1697, Santo Antônio de Casarabu é a primeira povoação do Recôncavo honrada com o título de VILA. Seu fundador, o Governador da Capitania do Rio de Janeiro, Capitão-General Artur de Sá e Menezes, acrescentou uma parte de seu nome à Vila, dando-lhe o nome de Santo Antônio de Sá, e compareceu à cerimônia, quando foi confeccionado um documento. O original encontrava-se no Arquivo Nacional, no Rio de Janeiro existe ainda uma cópia no Instituto Histórico e Geográfico Brasileiro-IHGB, este Auto de Ereção é a prova da verdadeira data de fundação de Santo Antônio de Sá.

Santo Antônio de Sá sofreu diversas alterações em seu território, tendo várias de suas freguesias desmembradas para formação dos municípios de Magé, Itaboraí e Rio Bonito. Após esses desmembramentos, o território remanescente evoluiu até o atual município de Cachoeiras de Macacu.

A epidemia de febre palustre (febre Macacu) a partir de 1829 e o surgimento da ferrovia na região (princípios de 1860), fizeram com que a sede, a Vila de Santo Antônio de Sá, fosse transferida para a Vila de SantAna em 6 de novembro de 1868.

Em 29 de dezembro de 1875 a antiga Vila de Santo Antônio de Sá foi anexada ao município de Itaboraí e a parte remanescente em 1 de outubro de 1877, teve sua denominação alterada para SantAna de Macacu.
Em 24 de novembro de 1894 foi criado o distrito do novo município. A denominação municipal seria alterada em 10 de dezembro de 1898 para SantAna de Japuíba.

Em 27 de dezembro de 1923 o distrito da Cachoeiras de Macacu passaria a ser sede do município de Sant Ana de Japuíba, com a categoria de Vila, quando, finalmente, em 27 de dezembro de 1929, através da Lei 2.335 a Vila de Cachoeiras de Macacu foi elevada à categoria de Cidade, tendo sua denominação abrangendo todo o território municipal.