Itaguaí foi fundada em meados do século XVII, com a migração dos índios da Ilha Jaguaramenon para o Morro da Cabeça Seca, atraídos pelo governo Martim de Sá, que pretendia criar um entreposto na região. Com o tempo, os missionários se mudaram para a Fazenda Santa Cruz e deixaram o povoamento indígena. Depois da Independência do Brasil, Itaguaí desenvolveu a sua agricultura, sendo, em tempos diversos, o maior produtor de milho, quiabo, goiaba, laranja e banana do Brasil. Recebeu inicialmente o uso de trabalho escravo de negros, que foi gradualmente substituído por mão de obra estrangeira, mais especificamente de japoneses, em 1838 e, em menor número, de alemães. Ainda hoje, é uma das maiores colônias japonesas do estado do Rio de Janeiro.

Em 1938, começou a ser construída a Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro no distrito de Seropédica, utilizando as instalações de uma antiga fábrica de seda. Até a década de 1950, a má administração pública gerou diversos problemas sociais, resultando em surtos recorrentes de malária, cólera e outras doenças erradicadas das cidades vizinhas. Tal fato trouxe má fama à cidade, que ganhou o apelido de "Município Abandonado".

A partir da década de 1960, a cidade começou a se industrializar, com a construção de fábricas como a Ingá Mercantil (zinco), a Nuclep (material termonuclear) e de outras empresas no Distrito Industrial de Santa Cruz. Em 1960, o distrito de Paracambi foi emancipado da cidade e, em 1995, o distrito de Seropédica também se separou. Muitas partes do município também foram perdidas para Mangaratiba e para a cidade do Rio de Janeiro.